Open access
Peer reviewed journal

www.actualgyn.com

Actual Gynecology
and Obstetrics

Manažment závažnej prvotrimestrálne vzniknutej intrahepatálnej cholestázy tehotných - kazuistika a prehľadový článok
Marcela Ňachajová, Petra Turňová, Erik Kúdela, Zuzana Laučeková, Štefan Novysedlák, Kamil Biringer
Actual Gyn 2021, 13, 17-20
Datum publikace: 2021-02-25
Manuscript ID: 1321002
Počet zobrazení­: 3617
Jak citovat tento článek: Ňachajová M, Turňová P, Kúdela E, Laučeková Z, Novysedlák Š, Biringer K. Manažment závažnej prvotrimestrálne vzniknutej intrahepatálnej cholestázy tehotných - kazuistika a prehľadový článok. Actual Gyn. 2021;13:17-20
Abstrakt

Intrahepatálna cholestáza tehotných predstavuje najčastejšiu hepatálnu poruchu v gravidite. Predstavujeme prípad raritnej prvotrimestrálne vzniknutej intrahepatálnej cholestázy s koexistenciou primárnej biliárnej cholangoitídy. Kombinácia ochorení viedla k výraznej elevácii žlčových kyselín. Po štandardnej kombinácii ursodeoxycholovej kyseliny a S-adenyl methioninu bol do liečby pridaný Rifampicin. Tehotenstvo bolo ukončené v 30. týždni  pre opätovný závažný nárast žlčových kyselín cisárskym rezom. Postpartálne sa pokračovalo v liečbe ursodeoxycholovou kyselinou s poklesom žlčových kyselín.

Klíčová slova: intrahepatálna cholestáza tehotných, primárna biliárna cholangoitída, ursodeoxycholová kyselina, S-adenyl methionin, Rifampicin

Úvod

Intrahepatálna cholestáza tehotných (ICP) je najčastejšou hepatálnou poruchou v gravidite. Abnormálne hladiny žlčových kyselín a ich ukladanie vytvárajú u tehotnej typický klinický obraz pruritu. Okrem zníženej kvality života sa však výraznejšia maternálna morbidita či mortalita v súvislosti s ICP nepotvrdila. ICP však výrazne zvyšuje riziko náhleho intrauterinného úmrtia plodu. ICP vzniká najčastejšie po 30. týždni gravidity a môže vzniknúť na podklade inej hepatálnej choroby. V literatúre je popísaných len pár prípadov prvotrimestrálne vzniknutej ICP.

Kazuistika

29-ročná I. gravida bola odoslaná na našu kliniku v 18. týždni tehotenstva za účelom morfologického ultrazvuku. Počas realizácie vyšetrenia sme si všimli výrazne ikterické skléry pacientky. V rámci podrobnej anamnézy sme zistili, že pacientka mala ikterus už pred graviditou. Stav nebol doriešený. Výrazné svrbenie tela, hlavne v oblasti plosiek nôh a rúk začalo od 8. týždňa gravidity. V tomto období bola hospitalizovaná na hepatologickom oddelení, kde sa zistila elevácia pečeňových testov a elevácia žlčových kyselín 85 μmol/l. Realizované boli komplexné vyšetrenia s vylúčením infekčnej etiológie hepatitídy. Diagnostikované boli AMA (protilátky proti mitochondriám). Ďalšia autoimunitná etiológia hepatálnej poruchy sa nepotvrdila. Odporúčaná jej bola terapia kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) 500 mg 2krát denne, cholestyramínom a hepatoprotektívami. Pacientka bola v 10. týždni tehotenstva demitovaná s diagnostickým záverom primárnej biliárnej cholangoitídy. Od prepustenia neboli hepatálne parametre vrátane žlčových kyselín kontrolované.
V 18. týždni sme pacientke odobrali kompletné krvné vyšetrenia: AST 1,22 μkat/l, ALT 1,63 μkat/l, celkový bilirubín 53,5 μmol/l, žlčové kyseliny 180 μmol/l . Pacientke sme zmenili liečbu na plnú dávku UDCA 3x 500 mg a S-adenyl methionin p. o. 2x 500 mg. Cholestyramín sme z terapie vysadili. K liečbe sme pridali vitamín K a vitamín D. Po komplexnom zhodnotení sme diagnózu špecifikovali na primárnu biliárnu cholangoitídu s koexistenciou graviditou indukovanej intrahepatálnej cholestázy. Žlčové kyseliny sme kontrolovali v týždňových intervaloch. V 22. týždni došlo k ich poklesu na hodnotu 80 μmol/l. Hodnota žlčových kyselín sa nemenila až do 25. týždňa tehotenstva, kedy došlo k opätovnému vzostupu na hodnotu 154 μmol/l, hepatálne testy ostali nezmenené. Rast plodu bol primeraný, každodenné CTG bolo fyziologické. Pacientke sa hranične skrátil krčok maternice na dĺžku 19 mm. V tomto týždni tehotenstva sme indukovali pľúcnu zrelosť Dexamedom. Po konzultácii s klinickým farmakológom sme pridali do liečby Rifampicin v dávke 300 mg denne ráno nalačno. V 27. týždni došlo k signifikantnému zníženiu žlčových kyselín 53 μmol/l . Tieto hodnoty boli nemenné do 30. týždňa tehotenstva, kedy napriek plne vyťaženej liečbe stúpli žlčové kyseliny na 154,2 μmol/l . Po podaní rescue therapy Dexamedu sme ukončili graviditu akútnym cisárskym rezom. Bol porodený novorodenec ženského pohlavia s pôrodnou hmotnosťou 1 270 g (13. percentil), Apgarovej skóre 7/7/7, plodová voda počas cisárskeho rezu bola číra. Následný stav novorodenca bol primeraný. Hodnota žlčových kyselín bola 4 týždne po pôrode 15 μmol/l. Pacientke bola ponechaná liečba UDCA a je naďalej sledovaná v hepatologickom centre.

Diskusia

ICP je cholestatické ochorenie pečene špecificky vznikajúce v gravidite. Celosvetová incidencia má výraznú variabilitu od 0,3 do 5,6 % (1). Patofyziologickým základom je elevácia žlčových kyselín. ICP sa väčšinou klinicky manifestuje dlhotrvajúcim pruritom vznikajúcim v 2. a 3. trimestri. Treba mať na mysli, že v prípade ICP ide o diagnózu stanovenú „per exclusionem“, ktorá je daná po vylúčení iných príčin, ktoré by sa mohli podieľať na vzniku pruritu a elevácii žlčových kyselín (napr. atopická dermatitída, pemfigoid gestationis, primárna biliárna cirhóza, vírusová alebo autoimunitná hepatitída, HELLP syndróm, hypereméza, akútna steatóza pečene a pod.). Najsenzitívnejším a najšpecifickejším markerom na určenie diagnózy je zvýšená hladina žlčových kyselín v sére, ktorá sa v kombinácii s typickým pruritom považuje za základ v diagnostike ICP, ak neexistuje dôkaz o alternatívnej diagnóze. U všetkých žien s diagnostikovanou ICP by sa mala skontrolovať hladina pečeňových enzýmov a sérových žlčových kyselín 6 - 8 týždňov po pôrode. Tieto biochemické parametre sa zvyčajne po pôrode rýchlo upravia, čím sa potvrdí diagnóza ICP. Hoci následky na maternálnu morbiditu sú len minimálne, perinatálna morbidita a mortalita je významná. ICP zvyšuje riziko predčasného pôrodu, fetálnej asfyxie, prítomnosti mekónia v plodovej vode a náhlej intrauterinnej smrti.
Patogenéza je výsledkom komplexných metabolických zmien na alterovanom genetickom základe. Žlčové kyseliny sú hlavnou organickou zložkou žlče. Po sekrécii žlče do tenkého čreva dochádza vplyvom intestinálnej mikroflóry k vzniku sekundárnych žlčových kyselín (2). Primárne žlčové kyseliny vznikajú v pečeni konjugáciou s glycínom alebo taurínom. Väčšina primárnych a sekundárnych žlčových kyselín sa následne stáva súčasťou enterohepatálneho obehu. Za fyziologických okolností vstupuje do systémovej cirkulácie iba malé množstvo žlčových kyselín (3). Alterácia hepatálnej syntézy, exkrécie a intestinálnej resorbcie vedie k abnormálnym hladinám žlčových kyselín. Tieto mechanizmy sú spoločným patofyziologickým menovateľom viacerých cholestatických ochorení pečene. Trottier a kolektív verifikovali eleváciu primárnych žlčových kyselín u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou ako aj primárnou sklerotizujúcou cholangitídou. Mutácie génov ATP8B1, ABCB4 a ABCB11 sú identifikované nie len pri ICP, ale aj benígnej rekurentnej intrahepatálnej cholestáze, či progresívnej familiárnej intrahepatálnej cholestáze (4). Vplyv graviditou indukovaných hormonálnych zmien na vznik cholestázy bol potvrdený viacerými štúdiami. Vysoké hladiny estrogénov v prípadoch viacplodovej gravidity, ováriálneho hyperstimulačného syndrómu sa asociujú s vyšším rizikom ICP (5). Vznik ICP rovnako koreluje s najvyššou hladinou estrogénov, teda s obdobím neskorého druhého a tretieho trimestra (6). V menšej miere má význam progesterón. Jeho sulfonizované metabolity alterujú hepatobiliárny transportný systém (7).
Prvotrimestrálne vzniknuté prípady ICP, obzvlásť so závažnými výsledkami laboratórnych parametrov predstavujú špecifickú klinickú výzvu s potrebou multidisciplinárneho prístupu. Do roku 2020 bolo publikovaných 9 prvotrimestrálne vzniknutých ICP (5,8,9). Netypická časová osa ochorenia otvára otázku, či ochorenie nevzniká na podklade preexistujúcej pečeňovej choroby, prípadne, či s ňou do budúcna nebude asociované. Analýza švédskych autorov potvrdila u žien s anamnézou ICP zvýšené riziko chronickej hepatitídy, cirhózy pečene, hepatitídy C a žlčníkových kameňov (10). Pozitivita antimitochondriálnych protilátok AMA a elevácia ALP bez vysvetlených iných cholestatických príčin je typická pre primárnu biliárnu cholangoitídu (PBC). Je to autoimunitná choroba pečene s imunitne sprostredkovaným poškodením epiteliárnych buniek, ktoré vedie ku cholestáze a progresívnej fibróze (11). Koexistencia ICP a primárnej hepatálnej poruchy vyžaduje odpovede na zložité otázky: Ktorý patofyziologický mechanizmus v danej dobe gravidity prevažuje? Aká je optimálna liečba pri koincidencii oboch ochorení? Akým spôsobom je vhodné monitorovať plod a kedy by sa mala ukončiť gravidita?
Prvou líniou v liečbe ICP a rovnako aj PBC je kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Valídne štúdie dokázali, že liečba UDCA v porovnaní s placebom signifikantne znižuje parametre ako pruritus skóre, hladinu bilirubínu a hladinu pečeňových transamináz. Základom liečby je teda podávanie maximálne účinných a tolerovateľných dávok UDCA. Tento postup a dávkovanie je zohľadnené vo všetkých dostupných guidelines pre liečbu ICP. Odporúčané dávky UDCA podľa ACG (American College of Gastroenterology) a GWADOH (Government of Western Australia Department of Health) sú 10-15 mg/kg/deň, podľa EASL (European Association for the Study of the Liver) sú 10-20 (25) mg/kg/deň, SMFM (Society for Maternal Fetal Medicine) sú 300-600 mg 2x denne. V prípade, že liečba ICP plnými dávkami UDCA nie je dostatočne účinná, zvažuje sa pridanie SAMe (S-adenosyl methionin). Ich kombinácia vedie ku signifikantnému zlepšeniu v parametroch redukcie bilirubínu, AST a frekvencie predčasných pôrodov. Tieto parametre boli zlepšené v prospech UDCA - SAMe, v porovnaní so samotnou UDCA. Pre perorálne podanie sa odporúča dávka 500 mg 2x denne s navýšením do dávky 10-25 mg/kg/ deň. Synergizmus liečiv sa potvrdil aj v liečbe PBC so signifikantným znížením hladín cholesterolu a ALP (12). Prvou líniou v liečbe pruritu pri PBC je cholestyramín. Znižuje reabsorbciu žlčových kyselín a redukuje ich hladinu v systémovej cirkulácii (13). Pre kombináciu UDCA a cholestyramínu v liečbe ICP neboli nájdené relevantné údaje. Medzi benígne nežiadúce účinky cholestyramínu patria gastrointestinálna intolerancia a interferencia s vstrebávaním vitamínov rozpustných v tukoch napr. vitamín K. Samotná ICP je príčinou deplécie vitamínu K a je spájaná s vyšším rizikom krvácavých prejavov u matky a plodu. Sandler a kolektív publikovali kazuistiku závažného fetálneho intrakraniálneho krvácania pri liečbe cholestyramínom (14). Castro publikovala kazuistiku spontánne vzniknutej intrauterinnej intrakraniálnej hemorágie iba pri ICP (15). Nie je jasné, či suplementácia vitamínu K pri kombinácii UDCA a cholestyramínu per os cestou je dostatočne efektívna, nakoľko prítomnosť cholestyramínu zníži biologickú dostupnosť tohto lieku. V liečbe PBC s pruritom rezistentným na liečbu sa používa Rifampicin ako druhá línia (16). Rifampicin je silným induktorom pečeňového metabolizmu. Zvyšuje expresiu a aktivitu cytochromu a efluxných mechanizmov eliminácie látok. Týmto spôsobom sa zvyšuje exkrécia žlčových kyselín, ich detoxikácia. V kazuistikách bol potvrdený jeho pozitívny vplyv na liečbu ICP (17). Benefity kombinácie UDCA a Rifampicinu dokumentuje štúdia 28 gravidít primárne rezistentných na liečbu monoterapiou UDCA (18). US FDA zaradzuje Rifampicin do kategórie C. Animálne reprodukčné štúdie potvrdili negatívne vplyvy na plod. V literatúre zatiaľ nie sú publikované údaje o malformáciach či poškodení ľudského plodu pri danej liečbe. Indikácia k jeho použitiu musí mať jasný argument, že benefit prevažuje nad rizikom.
Hladina žlčových kyselín významne koreluje s rizikom perinatálnych komplikácií. ICP s hodnotou žlčových kyselín nad 40 μmol/l sa klasifikuje ako závažná. Niektorí autori používajú za tzv. cut-off pre závažnú ICP hodnotu 100 μmol/l (19). Špecifické odporúčania na ukončenie raritných, refraktérnych ICP neexistujú. Väčšina guidelines odporúča zvážiť skoršie ukončenie gravidity. Samotné rozhodnutie o individuálnom prolongovaní gravidity je závislé na klinickom stave, laboratórnych parametroch a v neposlednom rade trpezlivosti perinatológa.

Záver

Graviditou indukovaná intrahepatálna cholestáza s koexistenciou inej hepatálnej poruchy predstavuje špecifický klinický problém. Patofyziologická kombinácia základného ochorenia a graviditou indukovaných patologických metabolických zmien vyžaduje manažment multidisciplinárneho tímu. Prvou líniou v liečbe ICP je UDCA. U ICP rezistentných na túto liečbu je možné pridať SAMe, prípadne Rifampicin. ICP je riziková pre vznik hypovitaminózy K, ktorý je vhodné suplementovať. Odporúčania o ukončení gravidity v prípade ťažkých foriem ICP sa opierajú o klinický stav a laboratórne výsledky.

Literatúra

  1. Floreani A, Gervasi MT. New Insights on Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clin Liver Dis. 2016;20(1):177-189
  2. Pellicoro K, Faber N. Review article: the function and regulation of proteins involved in bile salt biosynthesis and transport. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2007;26(Suppl 2):149–160
  3. Bathena SPR, Mukherjee S, Olivera M, et al. The profile of bile acids and their sulfate metabolites in human urine and serum. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2013;942-943:53–62
  4. Anzivino C, Odoardi MR, Meschiari E, et al. ABCB4 and ABCB11 mutations in intrahepatic cholestasis of pregnancy in an Italian population. Dig Liver Dis. 2013;45(3):226–232
  5. Mutlu MF, Aslan K, Guler I, et al. Two cases of first onset intrahepatic cholestasis of pregnancy associated with moderate ovarian hyperstimulation syndrome after IVF treatment and review of the literature. J Obstet Gynaecol. 2017;37(5):547- 549
  6. Gabzdyl EM, Schlaeger JM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a critical clinical review. J Perinat Neonatal Nurs. 2015;29(1):41-50
  7. Abu-Hayyeh S, Papacleovoulou G, Lövgren -Sandblom A, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit farnesoid X receptor resulting in a cholestatic phenotype. Hepatology. 2013;57(2):716-26
  8. Hubschmann AG, Orzechowski KM, Berghella V. Severe first trimester recurrent intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case report and literature review. American Journal of Perinatology Reports. 2016;6(1):e38–41
  9. Smolarczyk R, Grymowicz M, Sienko J, et al. Successful perinatal outcome in an early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy with extremely high serum hepatic function tests. Gynecological Endocrinology.2009;25(7):475-476
  10. Marschall HU, Shemer EW, Ludvigsson JF, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2013;58(4):1385-1391
  11. Hirschfield GM, et al. The British Society of Gastroenterology/ UKPBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut. 2018;67:1568–1594
  12. Wunsch E, Raszeja-Wyszomirska J, Barbier O. Effect of S-adenosyl-L-methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study. J Gastrointestin Liver Dis. 2018;27(3):273-279
  13. Beuers U, Boberg KM, Chapman RW, et al. EASL Cilinical practice guidelines: management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009;51:237-267
  14. Sandler LC, et al. Severe Fetal Intracranial Haemorrhage During Treatment With Cholestyramine for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. BR J Obstet Gynecol. 1995;102(2):169-70
  15. Castro C, Centeno M, Clode N, et al. Fetal intracranial hemorrhage in a patient with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet Ginecol Port 2015;9(1):80-82
  16. Tandon P, Rowe BH, Vandermeer B, et al. The efficacy and safety of bile acid binding agents, opioid antagonists or rifampicin in the treatment of cholestasis- associated pruritus. Am J Gastroenterol. 2007;102(7):1528-1536
  17. Liu J, et al. Adjuvant Use of Rifampin for Refractory Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(3):678-681
  18. Geenes V, Chambers J, Khurana R, et al. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. European Journal of Obstetrics and Gynceology. 2015;189:59-63
  19. Geenes V, Chappell LC, Seed PT, et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology. 2014;59(4):482-91